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替加環(huán)素是一種新型的甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，對(duì)多種病原菌具有良好抗菌活性。當(dāng)通過(guò)靜脈注射進(jìn)入人體后，替加環(huán)素能夠迅速擴(kuò)散到全身各個(gè)部位，發(fā)揮其抗菌作用，適用于治療由特定敏感菌菌引起的一系列感染性疾病，比如復(fù)雜性腹腔感染、 復(fù)雜性皮膚和軟組織感染及社區(qū)獲得性肺炎。
2022年7月，國(guó)內(nèi)仿制注射用替加環(huán)素進(jìn)入第七批國(guó)家組織藥品集采目錄，大幅降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但是由于我國(guó)一致性評(píng)價(jià)方法未涵蓋臨床療效評(píng)估，一些醫(yī)生和患者對(duì)其臨床療效持懷疑態(tài)度：使用中選仿制藥替代原研藥是否會(huì)影響患者的臨床療效?集采藥品是否真的“質(zhì)優(yōu)價(jià)宜”?
為了回答上述問(wèn)題，筆者利用多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)，以進(jìn)入第七批國(guó)家組織藥品集采目錄的國(guó)內(nèi)仿制注射用替加環(huán)素為對(duì)照，比較集采與原研注射用替加環(huán)素有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性差異。
筆者回顧性收集三家醫(yī)療機(jī)構(gòu)2019年7月—2023年7月使用集采與原研替加環(huán)素治療的318例患者資料，其中原研組109例、集采組209例。為了獲得較可靠的真實(shí)世界研究結(jié)果，本研究使用了傾向評(píng)分匹配方法平衡了兩組患者在性別、年齡、合并癥情況、聯(lián)合用藥情況等多方面的基線差異，最終分別保留兩組各86例患者，且兩組患者臨床特征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
仿制藥組與原研藥組患者的臨床療效無(wú)差異
本研究以臨床有效率、28d死亡率、細(xì)菌學(xué)清除率和感染相關(guān)指標(biāo)評(píng)估療效，結(jié)果顯示，在有效性評(píng)價(jià)方面，集采組與原研組的臨床有效率(46.5% VS 38.4%, P=0.071)、28d死亡率(25.6% VS 26.7%, P=0.862)、細(xì)菌學(xué)清除率(26.7% VS 27.9%, P=0.895)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)下表)
原研組體溫恢復(fù)至正常范圍的患者比例較集采組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(33.7% VS 38.4%, P<0.05);兩組在WBC、NEUT、NEUT%、hsCRP/CRP、IL-6、PCT等指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍的患者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)下表)。
盡管原研組體溫恢復(fù)至正常范圍的患者比例較集采組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可能與納入研究的兩組患者出現(xiàn)發(fā)熱的數(shù)量不均衡有關(guān)。邱波、劉雨蒙和梁虹藝等人通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析得出，仿制替加環(huán)素的臨床抗菌療效與原研藥無(wú)明顯差異。上述研究結(jié)果與本實(shí)驗(yàn)結(jié)論基本一致，提示進(jìn)入第七批國(guó)家組織藥品集采目錄的國(guó)內(nèi)仿制注射用替加環(huán)素與原研品種基本臨床等效。
仿制藥與原研藥的臨床安全性無(wú)差異
在安全性方面，以不良反應(yīng)發(fā)生率(ADR發(fā)生率)和不良事件異常率評(píng)估安全性。研究結(jié)果顯示，集采與原研組ADR發(fā)生率(23.3% VS 20.9%, P=0.713)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組發(fā)生ADR嚴(yán)重程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均為1-3級(jí)，(見(jiàn)下表)。
集采組PT延長(zhǎng)的發(fā)生率高于原研組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組在APTT延長(zhǎng)、INR升高、FIB降低、PLT減少、AST升高、ALT升高、TBiL升高、Cr升高等指標(biāo)異常發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)下表)。
關(guān)于替加環(huán)素不良反應(yīng)的分析研究中，發(fā)生率較高的包括惡心、嘔吐、胰腺炎、肝功能障礙、低血糖等，在血液系統(tǒng)中主要表現(xiàn)為APTT、PT延長(zhǎng)，INR升高，血小板減少癥以及低纖維蛋白原血癥。本研究中，兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率包括腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能異常、凝血功能障礙等，與文獻(xiàn)報(bào)告的類(lèi)型基本一致。AEs相關(guān)指標(biāo)(APTT延長(zhǎng)、INR升高、FIB降低、PLT減少、AST升高、ALT升高、TBiL升高、Cr升高)發(fā)生率均無(wú)明顯差異。雖然集采組PT延長(zhǎng)的發(fā)生率稍高于原研組，但從總體上看來(lái)，集采與原研藥的安全性相似。
仿制藥與原研藥相比，更具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)
本研究因集采組與原研組的療效及安全性總體無(wú)差異，故采用CMA進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，集采與原研藥兩組的其他費(fèi)用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);集采組的替加環(huán)素費(fèi)用、住院期間總抗菌藥物費(fèi)用、住院期間總藥品費(fèi)用及住院總費(fèi)用均低于原研組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見(jiàn)下表)。
隨著醫(yī)保制度改革給藥品價(jià)格體系帶來(lái)的變動(dòng)。為驗(yàn)證本研究經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)健性，對(duì)本研究納入的醫(yī)療成本進(jìn)行了上下浮動(dòng)10%的單因素敏感性分析。結(jié)果顯示敏感性分析結(jié)果與CMA分析的結(jié)果一致(見(jiàn)下表)。
由此可見(jiàn)，多項(xiàng)研究表明，仿制藥確比原研藥擁有較好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，因此在臨床上選用集采替加環(huán)素能有效控制醫(yī)療費(fèi)用不合理增長(zhǎng)，為患者就醫(yī)減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
基于集采政策背景下，前期本研究組通過(guò)頭孢類(lèi)抗菌藥物多中心真實(shí)世界的研究，對(duì)多中心真實(shí)世界研究的方法及數(shù)據(jù)的質(zhì)量管理探索出相對(duì)成熟的體系。因此，本次研究選取國(guó)家第七批集采藥品的中選仿制替加環(huán)素，納入多家參研中心的病例數(shù)據(jù)，病種病情分布以及患者人群廣，具有真實(shí)性和普適性。同時(shí)，增加了經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，多個(gè)維度進(jìn)行仿制與原研替加環(huán)素的臨床對(duì)比，臨床適用性高。但本研究仍存在一定局限性，未來(lái)希望能通過(guò)前瞻性設(shè)計(jì)的研究方法甚至是隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)方法，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。
綜上，替加環(huán)素集采藥的總體有效性均不劣于原研藥，安全性方面也與原研藥相當(dāng)，集采比原研藥更具經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。隨著一致性評(píng)價(jià)體系的完善，相信會(huì)有越來(lái)越多低價(jià)高質(zhì)的集采品種應(yīng)用于臨床，患者也將因此受益。
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