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中醫(yī)藥治療兒科疾病療效好、副作用小，但存在口感不佳、劑型適宜性差、兒童服藥順應(yīng)性低等弊端。我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品文號(hào)中，兒童專用藥物批準(zhǔn)文號(hào)占比不高，兒童中成藥占比更低。如何讓兒藥更加適合兒童使用，成為推動(dòng)兒童中成藥改良創(chuàng)新研發(fā)的關(guān)鍵。
政策鼓勵(lì)與改良關(guān)鍵
國(guó)家高度重視兒藥研發(fā)，逐步構(gòu)建起政策支持體系。2019年，《藥品管理法》修訂提出：“支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格?！?020年，新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》將兒童用藥品納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。在兒童中成藥方面，2023年11月，首個(gè)中藥2.2類改良型新藥小兒豉翹清熱糖漿獲批上市，顆粒劑改為糖漿劑，降低苦味，顯著提升兒童用藥依從性。2024年5月，CDE發(fā)布《中藥改良型新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，提出基于依從性的改良是重點(diǎn)方向，鼓勵(lì)針對(duì)特定人群(如吞咽困難者)開發(fā)新的劑型;鼓勵(lì)開發(fā)符合兒童生長(zhǎng)發(fā)育特征及用藥習(xí)慣的兒童用新劑型。2024年11月，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于加快完善生育支持政策體系推動(dòng)建設(shè)生育友好型社會(huì)的若干措施》，明確要求“加強(qiáng)兒童醫(yī)療費(fèi)用保障，及時(shí)將符合條件的兒童用藥按程序納入醫(yī)保報(bào)銷范圍”。受政策紅利鼓舞，制藥企業(yè)紛紛布局兒童中成藥改良創(chuàng)新賽道。
筆者認(rèn)為，適口性與易吞咽性雙優(yōu)設(shè)計(jì)是兒童中成藥改良創(chuàng)新的關(guān)鍵點(diǎn)。中成藥普遍存在微苦、酸澀或辛辣口感，《中國(guó)藥典》收載的240多種兒童專用或兒童成人共用中成藥，口感不佳品種占比不低。兒童吞咽功能尚未完全發(fā)育，傳統(tǒng)丸劑、片劑、膠囊劑等劑型尺寸較大，兒童難以吞咽。因此，在保障臨床療效前提下，關(guān)注兒童生理特征，改進(jìn)制劑的適口性與易吞咽性，成為兒童中成藥改良創(chuàng)新的重要目標(biāo)。這也為改良型新藥“良在哪兒”“如何改”指明了技術(shù)方向。
筆者結(jié)合中成藥的用藥習(xí)性和現(xiàn)有創(chuàng)新劑型的研發(fā)進(jìn)展，對(duì)兒童中成藥的劑型改良提供優(yōu)化建議，供同行參考。
口服液、合劑探索口服凝膠劑
中藥口服液、合劑是兒童藥主流劑型，易吞性好，但因呈味物質(zhì)以分子態(tài)或膠體態(tài)高度分散，服用瞬時(shí)刺激味蕾，口感充分暴露，適口性差，矯掩味難度大?？诜z是一種供口服的半流體劑型。作為一種特殊的“軟物質(zhì)”，具有類似液體制劑的流動(dòng)性，利于取用吞咽;又具有獨(dú)特的半剛性系統(tǒng)，由蛋白質(zhì)、多糖、合成大分子等通過(guò)多種形式交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，限制了呈味物質(zhì)的擴(kuò)散，營(yíng)造了利于掩味的微環(huán)境。
目前，口服凝膠已被《韓國(guó)藥典》《日本藥典》收載。盡管現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》還未在制劑通則中收錄該劑型，但中西藥均有口服凝膠上市，如兒童中成藥口服凝膠薏芽健脾凝膠，兒童化藥口服凝膠對(duì)乙酰氨基酚凝膠、二維魚肝油凝膠等。
中藥口服凝膠的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，關(guān)鍵在于具有掩味作用的凝膠輔料種類選擇與應(yīng)用。此外，如何通過(guò)配方優(yōu)化，綜合平衡掩味與易吞性能，也是制劑設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容。例如，黃連生物堿苦味強(qiáng)烈，常規(guī)方法的矯掩味效果有限。研究發(fā)現(xiàn)，卡拉膠對(duì)于生物堿苦味具有特異性掩味效果，1.5%的卡拉膠用量能使臨床用量的黃連苦味降低約87%，從極苦變?yōu)槲⒖?通過(guò)卡拉膠與黃原膠的復(fù)配，制備出掩味效果好、機(jī)械強(qiáng)度低的黃連口服凝膠，顯著提升服藥順應(yīng)性。
散劑、顆粒劑向口腔速溶轉(zhuǎn)化
中藥散劑比表面積大、分散度高、各種味感暴露、沙礫感強(qiáng)，服用時(shí)往往需要大量飲水，患者接受度不高。中藥顆粒劑一般需用熱水溶化后服用，各種呈味物質(zhì)充分溶解暴露，不利于矯掩味。2023年11月，首個(gè)化藥2.2類新藥——鹽酸氨溴索直服顆粒獲批上市生產(chǎn)，該品口感甜潤(rùn)，入口即溶，無(wú)需用水，直接吞服，實(shí)現(xiàn)藥物在口腔中不釋放，有效掩蓋不良味道，解決了兒童服藥困難的弊端?；诳谇凰偃艿膽?yīng)用場(chǎng)景創(chuàng)新，為中藥散劑、顆粒劑的改良創(chuàng)新提供了有益思路。
中藥口腔速溶散、速溶顆粒的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，核心在“口腔速溶、無(wú)水服藥”，關(guān)鍵在于通過(guò)粉體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與速溶輔料應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)制劑在口腔中“藥物不溶、輔料速溶”的目的。例如，小兒復(fù)方雞內(nèi)金散具有雞內(nèi)金特有的腥臭氣味與苦味，且服用時(shí)沙礫感強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)中藥矯掩味技術(shù)干擾雞內(nèi)金腥臭氣的擴(kuò)散感知、掩蔽其苦味，綜合運(yùn)用速溶輔料與制備技術(shù)，可使小兒復(fù)方雞內(nèi)金速溶散實(shí)現(xiàn)“口腔速溶、無(wú)水服藥”，10秒左右即可快速溶化，成為兒童友好型制劑。
片劑粉末用速凝微囊成型
片劑也是兒童藥較為常見的劑型之一，但兒童吞服中藥片劑存在卡喉風(fēng)險(xiǎn)，家長(zhǎng)常將藥片研成粉末，用糖水、果汁等給兒童送服，這種服法破壞了片劑包衣層，導(dǎo)致藥物苦味大量暴露在水中，服藥感官常常是苦甜并存。基于中藥片劑研末服用的應(yīng)用場(chǎng)景，可將壓片前粉末改良為新型速凝微囊，實(shí)現(xiàn)粉末在“水中溶脹不溶化、口中順滑不殘留、胃中釋藥不干擾”的制劑目的。
速凝微囊是一種全新的粉末成型技術(shù)，系指將凝膠粉末材料包覆于藥物粉末表面，遇水后凝膠粉末材料瞬間膠凝，迅速相變?yōu)槟z屏障層，將藥物粉末包裹在內(nèi)，形成凝膠狀微囊，阻礙藥物成分溶出與苦味暴露，實(shí)現(xiàn)抑苦掩味目的。進(jìn)入胃后，凝膠材料又可迅速降解，釋放藥物。速凝微囊既可以粉末形式直接應(yīng)用，也可壓片或填充膠囊，臨用前研碎或打開膠囊使用。例如，采用該技術(shù)制備三七總皂苷速凝微囊，加水服用時(shí)可在藥物表面快速形成凝膠層，阻礙三七苦味成分溶出，進(jìn)入口中幾乎無(wú)殘留，進(jìn)入胃后又能快速降解釋放藥物，達(dá)到改良創(chuàng)新的目的。
結(jié)語(yǔ)
兒童中成藥的改良創(chuàng)新，既是政策導(dǎo)向下的產(chǎn)業(yè)升級(jí)，也是技術(shù)迭代中的科學(xué)突破。在改良型新藥的眾多細(xì)分賽道中，最適配兒童用藥需求，前景最廣闊的便是創(chuàng)新劑型。制藥企業(yè)的研發(fā)立項(xiàng)要避免“為改而改”“劑型互改”的慣性思維，通過(guò)新劑型導(dǎo)入，真正解決兒童服藥的適口性與易吞咽性痛點(diǎn)，滿足未被滿足的臨床價(jià)值，推動(dòng)中藥兒童藥的跨越式發(fā)展，為全球兒童健康貢獻(xiàn)“中國(guó)方案”。
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