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患者報(bào)告結(jié)局(Patient-Reported Outcomes，PRO)是指基于“以患者為中心”的理念所開展的，由患者對(duì)自身健康狀況、功能狀態(tài)以及治療感受等信息進(jìn)行自主匯報(bào)，從而獲得的一種主觀結(jié)局指標(biāo)，是對(duì)傳統(tǒng)客觀結(jié)局指標(biāo)的有效補(bǔ)充。
隨著對(duì)PRO研究的不斷推廣，其在全球的應(yīng)用也在不斷豐富。以PRO的不同應(yīng)用場(chǎng)景為切入點(diǎn)，以PRO可產(chǎn)生的循證證據(jù)作為評(píng)價(jià)對(duì)象，對(duì)美國(guó)、英國(guó)、加拿大、歐盟等國(guó)家、地區(qū)或組織有關(guān)PRO的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行回顧，總結(jié)不同醫(yī)藥決策場(chǎng)景下PRO的主要應(yīng)用方式，以期為我國(guó)PRO的應(yīng)用研究提供國(guó)際經(jīng)驗(yàn)。
2010年，美國(guó)《患者保護(hù)與平價(jià)醫(yī)療法案》正式發(fā)布，推動(dòng)建立了以患者為中心的結(jié)果研究所(Pa?tient-Centered Outcomes Research Institute，PCORI)，使“以患者為中心”的理念在國(guó)際上受到越來(lái)越多的關(guān)注。
該理念的核心是促進(jìn)患者主動(dòng)參與臨床試驗(yàn)、疾病診療等全過(guò)程，同時(shí)規(guī)范、高效地捕獲患者經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)提出了4種經(jīng)驗(yàn)獲取方法，即患者報(bào)告結(jié)局(Patient-Reported Outcome，PRO)、臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局、觀察者報(bào)告結(jié)局以及表現(xiàn)結(jié)局。
其中，PRO由于自身所具有的無(wú)創(chuàng)傷、以患者為中心和易于獲取等突出優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用。在一些難以獲得客觀結(jié)局指標(biāo)的疾病領(lǐng)域(如眼科、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等)，PRO已成為主要的結(jié)局指標(biāo)來(lái)源。在一些高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，PRO也常作為主要或次要終點(diǎn)，被用于評(píng)價(jià)治療效果。
2022年1月，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心(Center for Drug Evaluation，CDE)發(fā)布了《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則(試行)》，推動(dòng)PRO在國(guó)內(nèi)臨床藥物研發(fā)中的應(yīng)用。2023年6月，CDE發(fā)布了《患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)用于風(fēng)濕免疫性疾病臨床試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，開始在特定疾病領(lǐng)域探索使用PRO。
有研究表明，在我國(guó)過(guò)往開展的臨床試驗(yàn)中，有29.6%采用PRO作為評(píng)價(jià)結(jié)局;在中醫(yī)臨床試驗(yàn)中，使用PRO的實(shí)驗(yàn)數(shù)量占比更是達(dá)到了56.1%。
此外，在近年來(lái)國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整中，RPO也是經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵工具，可提供質(zhì)量調(diào)整生命年(Quality-Adjusted Life Years，QALYs)計(jì)算所需的效用值。但從整體上看，我國(guó)對(duì)PRO的應(yīng)用尚處于起步階段，仍面臨諸多應(yīng)用挑戰(zhàn)。
例如由于國(guó)內(nèi)PRO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的缺乏導(dǎo)致的指標(biāo)設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析的規(guī)范性問題，患者主觀匯報(bào)結(jié)果的可靠性和一致性差異導(dǎo)致的數(shù)據(jù)質(zhì)量問題，以及在更多疾病領(lǐng)域或應(yīng)用場(chǎng)景的探索不足所導(dǎo)致的PRO應(yīng)用潛力無(wú)法充分發(fā)揮等問題。
在此前的研究中，對(duì)PRO的基礎(chǔ)理論進(jìn)行了闡述，對(duì)PRO相關(guān)概念進(jìn)行了分析，將PRO分為6個(gè)核心類型，即——
健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health Related Quality of Life，HRQoL)
健康偏好(Health Preference，HP)
健康行為(Health Behavior，HB)
癥狀負(fù)擔(dān)(Symptom Burden，SB)
功能狀態(tài)(Functional Status，F(xiàn)S)
患者報(bào)告體驗(yàn)(Patient-Reported Experience，PRE)
基于此，本研究進(jìn)一步分析了上述不同類型的PRO在國(guó)際上的主要應(yīng)用場(chǎng)景，希望可以充分汲取PRO在國(guó)際的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，為國(guó)內(nèi)PRO的相關(guān)研究提供參考。
一、PRO的應(yīng)用
PRO在發(fā)展早期主要有3方面用途，即增強(qiáng)對(duì)疾病軌跡的了解、評(píng)估治療的療效和評(píng)價(jià)患者接受的護(hù)理服務(wù)質(zhì)量。
隨著PRO優(yōu)越性的逐漸凸顯，其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大。為全面、客觀地把握PRO的應(yīng)用現(xiàn)狀，本研究以“PRO—證據(jù)類型—應(yīng)用場(chǎng)景”為邏輯主線，構(gòu)建了PRO的應(yīng)用框架(圖1)。
圖1 PRO的應(yīng)用框架
其中，PRO部分羅列了6種主要的PRO類型，通過(guò)PRO測(cè)量工具(Patient Reported Outcome Measure，PROM)收集患者的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可作用于衛(wèi)生技術(shù)的全生命周期，支持產(chǎn)生流行病學(xué)、臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的相關(guān)證據(jù)，最終服務(wù)于各醫(yī)藥應(yīng)用場(chǎng)景。下文將以PRO的主要應(yīng)用場(chǎng)景為切入點(diǎn)，介紹不同類型PRO所產(chǎn)生的各類證據(jù)的應(yīng)用現(xiàn)狀。
01疾病預(yù)防與篩查
疾病預(yù)防與篩查目前已成為世界各國(guó)關(guān)注的焦點(diǎn)，規(guī)范健康行為可將疾病管理關(guān)口重心前移，降低疾病發(fā)生率或延緩病程發(fā)展，從而有效減輕患者患病負(fù)擔(dān)與社會(huì)醫(yī)療服務(wù)壓力。
英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)(National Health Service，NHS)目前已將疾病預(yù)防列入《NHS長(zhǎng)期計(jì)劃》，提出了針對(duì)體重、煙草、艾滋病等領(lǐng)域的預(yù)防政策，正式將疾病預(yù)防提升到國(guó)家戰(zhàn)略高度。
目前，疾病預(yù)防與篩查決策主要是基于流行病學(xué)研究，產(chǎn)生疾病分布、疾病因果推斷和健康預(yù)警等證據(jù)。其中——
疾病分布可獲得地區(qū)或國(guó)家人群患病現(xiàn)狀的橫斷面結(jié)果，為重大疾病的政策制定提供對(duì)象選擇依據(jù);
疾病因果推斷可就個(gè)體患病情況，通過(guò)追溯其過(guò)往健康習(xí)慣，分析疾病發(fā)生發(fā)展與健康行為間的相關(guān)或因果關(guān)系;
健康預(yù)警是通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)行為監(jiān)測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)疾病發(fā)生或發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)提示個(gè)體規(guī)范自身健康行為，從而實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)防、早篩查和早治療。
疾病預(yù)防與篩查一般有兩種方式：
一是物理篩查，主要針對(duì)血壓、心率、體重等常規(guī)物理檢測(cè)指標(biāo);
二是個(gè)體匯報(bào)，主要包括對(duì)健康習(xí)慣的回顧以及心理健康的篩查，該類指標(biāo)通常需通過(guò)PRO進(jìn)行收集，這在國(guó)際上也有相應(yīng)的實(shí)踐案例。
例如美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心在2012年提出，將健康行為PROM納入到健康促進(jìn)和疾病預(yù)防計(jì)劃，并推出了全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查系統(tǒng)、行為風(fēng)險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等以PRO為內(nèi)核的數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，廣泛獲取人群吸煙、飲酒、吸毒、疫苗接種、飲食、性行為等信息。
葡萄牙和英國(guó)近年推動(dòng)采用PRO開展本國(guó)人群的心理健康監(jiān)測(cè)，其中——
葡萄牙主要采用世界衛(wèi)生組織幸福感指數(shù)量表(WHO-5)幸福指數(shù)開展人群心理健康篩查;
英國(guó)國(guó)家心理健康合作中心英國(guó)國(guó)家心理健康合作中心(National Collaborating Centre for Mental Health，NCCMH)推薦采用評(píng)估主觀生活質(zhì)量的對(duì)話量表(De?velopment and Initial Applicayion of a structured Life Outcome and Goals assessment cool，DIALOG)和基于目標(biāo)的成果工具(Goal-Based Outcome，GBO)等PROM從社區(qū)層面開展心理健康的篩查和研究。
相較于物理篩查，基于PRO進(jìn)行個(gè)體匯報(bào)的篩查方式，往往具有更低的篩查成本，可獲得更大樣本人群的信息，并且在心理健康、精神類等特定疾病篩查方面具有不可替代的作用。
02衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)
衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)是指醫(yī)療產(chǎn)品或服務(wù)的研究與開發(fā)，而目前PRO的主要應(yīng)用領(lǐng)域是藥物的研發(fā)，周期一般為10~15年，在開發(fā)早期若不將患者未被滿足的醫(yī)療需求放在首位，可能會(huì)設(shè)定錯(cuò)誤的優(yōu)先事項(xiàng)，產(chǎn)生不合理的研究設(shè)計(jì)，最終造成代價(jià)高昂的失敗研發(fā)結(jié)果。
基于此，PRO在藥物研發(fā)中的重要性也就不言而喻，可提供包含患者需求信息的安全性證據(jù)、有效性證據(jù)和PRE證據(jù)。其中——
安全性證據(jù)可收集和分析患者接受干預(yù)措施后的不良癥狀或功能限制結(jié)果;
有效性證據(jù)可評(píng)價(jià)患者主訴的疾病癥狀或功能改善結(jié)果;
PRE證據(jù)可搜集患者對(duì)特定疾病影響、治療和結(jié)果的偏好以及對(duì)所開發(fā)衛(wèi)生技術(shù)的看法和意見等。
在證據(jù)應(yīng)用方面，美國(guó)始終致力于探索將PRO應(yīng)用于藥物研發(fā)——
2009年，美國(guó)FDA正式發(fā)布了《關(guān)于PRO應(yīng)用于新藥研發(fā)的療效評(píng)價(jià)的指南草案》，明確規(guī)定在臨床療效評(píng)價(jià)與藥物試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)包含患者報(bào)告的健康結(jié)果指標(biāo)，該事件在PRO的發(fā)展史上具有“里程碑”意義。
2012年5月，F(xiàn)DA進(jìn)一步提出“以患者為中心的藥物研發(fā)”概念，強(qiáng)調(diào)要收集患者經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，將有意義的數(shù)據(jù)納入到藥物研發(fā)和評(píng)估中。
從2020年到2023年，F(xiàn)DA陸續(xù)發(fā)布了4部指導(dǎo)文件，以提供將PRO應(yīng)用于藥物研發(fā)全流程的配套技術(shù)方案和標(biāo)準(zhǔn)。
相較于FDA，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)自1995年成立至今，主要致力于提升患者在衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估過(guò)程中的參與度，如逐步增加患者參與醫(yī)藥決策的權(quán)重，而基于PRO指導(dǎo)衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)也是其逐步探索的重要方向——
2005年，EMA推薦在藥品評(píng)價(jià)中使用有關(guān)HRQoL的指標(biāo)，提出患者可作為科學(xué)咨詢工作組的專家，幫助評(píng)估藥物開發(fā)的利益和風(fēng)險(xiǎn)等;
在EMA 2020年發(fā)布的《2025年監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略》中，進(jìn)一步提出將探索讓患者參與藥物開發(fā)和效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最佳方法，并著手制定設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和報(bào)告相關(guān)研究的標(biāo)準(zhǔn)。
此外，加拿大衛(wèi)生部也認(rèn)為，患者在豐富傳統(tǒng)藥物開發(fā)和監(jiān)管中對(duì)藥物性能、價(jià)值和背景的理解方面具有獨(dú)特的作用和地位，并從2014年開始嘗試啟動(dòng)患者參與藥物研發(fā)的試點(diǎn)項(xiàng)目。
PRO在衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用，有望推動(dòng)以藥物為代表的全球各類衛(wèi)生技術(shù)的研發(fā)方向，進(jìn)一步同患者需求間保持同步，增加了患者在衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)決策中的話語(yǔ)權(quán)，同時(shí)可以降低衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)過(guò)程中可能面臨的倫理挑戰(zhàn)風(fēng)險(xiǎn)。
03衛(wèi)生技術(shù)上市審批
衛(wèi)生技術(shù)上市注冊(cè)審批通常會(huì)參考衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)的臨床試驗(yàn)證據(jù)，二者的差異表現(xiàn)為：
前者是驗(yàn)證性的證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)景，即基于PRO的技術(shù)研發(fā)證據(jù)將作為評(píng)價(jià)其價(jià)值的重要參考依據(jù);
后者為探索性的應(yīng)用場(chǎng)景，即PRO證據(jù)主要用于指導(dǎo)衛(wèi)生技術(shù)的研發(fā)與改進(jìn)，核心是導(dǎo)向作用。
通常，只有事先證明所開發(fā)技術(shù)確實(shí)具有相應(yīng)臨床應(yīng)用價(jià)值(陽(yáng)性結(jié)果)的PRO證據(jù)，才會(huì)被遞交到上市監(jiān)管部門進(jìn)行審批，陰性結(jié)果尤其是證明不具有臨床價(jià)值的技術(shù)將不會(huì)申請(qǐng)上市。上市注冊(cè)審批的PRO證據(jù)主要包含安全性和有效性證據(jù)，而患者對(duì)衛(wèi)生技術(shù)開發(fā)的看法和滿意度等較少涉及，僅出現(xiàn)在少數(shù)醫(yī)美產(chǎn)品的評(píng)審中。
例如2015年FDA批準(zhǔn)用于減少人體下巴脂肪的脫氧膽酸，2020年批準(zhǔn)用于治療女性臀部中度至重度脂肪團(tuán)的溶組織梭菌膠原酶，均采用了患者滿意度評(píng)價(jià)指標(biāo)。
表1 2006—2020年美國(guó)FDA審批上市藥品臨床試驗(yàn)PRO使用情況
注：a為時(shí)間段內(nèi)通過(guò)FDA審批的藥品數(shù)量，b=藥品數(shù)量a/合計(jì)藥品數(shù)量，c為審批中參考使用了PRO研究結(jié)果作為證據(jù)的藥品數(shù)量，d=PRO數(shù)量c/藥品數(shù)量a。
國(guó)際上，基于PRO證據(jù)支持衛(wèi)生技術(shù)上市審批從20世紀(jì)初就已興起。表1通過(guò)分析相關(guān)學(xué)者的研究數(shù)據(jù)，將FDA從2006—2020年不同階段審批通過(guò)的藥品對(duì)PRO的使用情況進(jìn)行了整理。
根據(jù)相關(guān)學(xué)者提出的分類標(biāo)準(zhǔn)，將依靠PRO評(píng)分作為評(píng)估治療效果的主要或次要終點(diǎn)的疾病被稱為PRO依賴性疾病，將依靠生存率、生物標(biāo)志物或臨床結(jié)果評(píng)估的疾病(較少采用PRO)被稱為非PRO依賴性疾病。通過(guò)對(duì)比不同階段的審批結(jié)果，可得到以下結(jié)論：
一是PRO證據(jù)在內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)和代謝性疾病、腫瘤、傳染病和寄生蟲病等疾病中應(yīng)用較少，而在多數(shù)疾病領(lǐng)域均具有廣泛的應(yīng)用，其中，最廣泛的包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、皮膚和皮下系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域;
二是近年來(lái)PRO證據(jù)在藥品審批場(chǎng)景下的應(yīng)用趨勢(shì)較為穩(wěn)定，PRO的價(jià)值優(yōu)勢(shì)已被FDA所認(rèn)可;
三是PRO依賴性疾病藥品將PRO作為主要結(jié)局的藥品數(shù)量明顯高于次要結(jié)局(圖2)，應(yīng)用最廣泛的PRO類型為癥狀負(fù)擔(dān)，其次是功能狀態(tài)，HRQoL的應(yīng)用目前較少(圖3)。
04臨床診療實(shí)踐
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療模式從“以疾病為中心”向“以患者為中心”的轉(zhuǎn)變，患者的需求和聲音在臨床實(shí)踐中變得越發(fā)重要。PRO在臨床診療實(shí)踐中可提供的證據(jù)主要包括：疾病診斷證據(jù)、疾病進(jìn)展證據(jù)、治療效果證據(jù)、生命質(zhì)量證據(jù)、依從性證據(jù)以及PRE證據(jù)等。其中——
疾病診斷和進(jìn)展證據(jù)可幫助醫(yī)護(hù)人員在診療的不同時(shí)期明確患者病情狀況;
治療效果證據(jù)可反映醫(yī)療干預(yù)措施對(duì)改善疾病癥狀、身體功能等方面所發(fā)揮的療效;
生命質(zhì)量證據(jù)可描述疾病和醫(yī)療干預(yù)措施對(duì)患者HRQoL的影響;
依從性證據(jù)可提供患者按時(shí)用藥的關(guān)鍵信息，補(bǔ)充可能影響藥物療效的影響因素;
PRE證據(jù)可提供臨床診療進(jìn)一步優(yōu)化的意見建議，幫助臨床持續(xù)改善護(hù)理質(zhì)量、提高服務(wù)效率。
總之，通過(guò)PRO來(lái)量化患者的癥狀、功能等特征，可幫助醫(yī)護(hù)人員盡早發(fā)現(xiàn)患者未被滿足的臨床需求，指導(dǎo)個(gè)性化的醫(yī)療干預(yù)方案制定，促進(jìn)醫(yī)患間的溝通與交流，最終為患者的健康自我管理賦能。
圖2 2006—2020年美國(guó)FDA審批通過(guò)的藥品對(duì)PRO的應(yīng)用方式情況
圖3 2006—2020年美國(guó)FDA審批通過(guò)的藥品數(shù)量對(duì)PRO的應(yīng)用類型情況
目前，臨床的健康測(cè)量方式主要包括臨床觀察、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和PRO 3類。其中——
臨床觀察主要用于識(shí)別外在可觀察的健康問題，如患者傷口感染等;
實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)最為精準(zhǔn)，但代價(jià)是成本往往較高，且具有滯后性;
而PRO可低成本且高效地獲取來(lái)自患者直接匯報(bào)的一手健康信息，有利于建立長(zhǎng)期的效果評(píng)價(jià)體系并引發(fā)患者對(duì)自身健康的不斷關(guān)注和思考。國(guó)際上將PRO應(yīng)用于臨床診療評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)也在快速增加。
國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織于2017年提出了患者報(bào)告指標(biāo)調(diào)查計(jì)劃，旨在倡導(dǎo)患者在初級(jí)診療中對(duì)治療過(guò)程發(fā)表意見，幫助醫(yī)療決策者明確工作改善重點(diǎn)，填補(bǔ)醫(yī)療服務(wù)健康數(shù)據(jù)收集中關(guān)于患者結(jié)局和經(jīng)驗(yàn)的空白，目前該計(jì)劃已有超過(guò)20個(gè)國(guó)家和地區(qū)參與——
英國(guó)NHS從2009年開始通過(guò)采用PROM收集患者手術(shù)前后的健康信息，以獲取可用于評(píng)價(jià)醫(yī)療服務(wù)結(jié)果和質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
丹麥于2017年在國(guó)家層面制定了PRO的宏觀戰(zhàn)略，在臨床實(shí)踐中通過(guò)PRO改善醫(yī)患溝通，促進(jìn)患者參與臨床診療，優(yōu)化服務(wù)質(zhì)量并倡導(dǎo)基于價(jià)值的管理模式。
瑞典通過(guò)建立國(guó)家質(zhì)量登記冊(cè)來(lái)收集PRO數(shù)據(jù)，不同登記冊(cè)(如慢性疾病、急性疾病及手術(shù)等)的分析結(jié)果將用于輔助臨床診療決策，以制定個(gè)性化的護(hù)理計(jì)劃。
加拿大于2017年發(fā)布了髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的國(guó)家PRO數(shù)據(jù)收集標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)分析術(shù)前和術(shù)后的歐洲五維生存質(zhì)量量表(EuroQol Five Dimensions Questionnaire，EQ-5D)、牛津髖關(guān)節(jié)評(píng)分(Oxford Hip Score，OHS)和牛津膝關(guān)節(jié)評(píng)分(Oxford Knee Score，OKS)等PROM評(píng)分來(lái)為臨床決策提供支持。
05國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整
國(guó)家基本醫(yī)保是為實(shí)現(xiàn)互助共濟(jì)，促進(jìn)社會(huì)公平，保障公民基本就醫(yī)用藥需求，而由政府規(guī)劃形成的一套制度設(shè)計(jì)。由于醫(yī)?；鹜商囟ㄖ黧w實(shí)際控制和監(jiān)管，因此，任何一項(xiàng)衛(wèi)生技術(shù)想要享受醫(yī)保支付的前提是獲得準(zhǔn)入資格。
目前，世界多數(shù)國(guó)家醫(yī)保支付的原則均是基于價(jià)值的購(gòu)買，主要聚焦于臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。其中——
臨床價(jià)值主要參考臨床試驗(yàn)證據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)(Real World Evidence，RWE)，而臨床試驗(yàn)主要為衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)和上市注冊(cè)審批的相關(guān)內(nèi)容，所以RWE對(duì)PRO的應(yīng)用將成為該部分討論的重點(diǎn)。
另一方面，經(jīng)濟(jì)性價(jià)值評(píng)估主要參考經(jīng)濟(jì)性證據(jù)和疾病轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)歸證據(jù)。前者包括成本-效果分析(Cost-Effectiveness Analysis，CEA)和成本-效用分析(Cost-Utility Analysis，CUA)兩類PRO相關(guān)評(píng)價(jià)方法：CEA可將癥狀負(fù)擔(dān)、功能狀態(tài)或HRQoL的分?jǐn)?shù)作為健康獲益衡量指標(biāo)，CUA則主要是通過(guò)對(duì)健康偏好類的PRO數(shù)據(jù)進(jìn)行分析所獲得的健康效用來(lái)作為健康收益指標(biāo)。后者主要提供經(jīng)濟(jì)學(xué)模型的疾病狀態(tài)和轉(zhuǎn)化概率的相關(guān)參數(shù)。
通常，PRO可用于批準(zhǔn)后安全研究、前瞻性觀察性研究以及非干預(yù)性研究等真實(shí)世界研究(Real World Study，RWS)類型。采用PRO生成RWE的關(guān)鍵在于將PROM集成到電子健康記錄等真實(shí)世界數(shù)據(jù)(Real World Data，RWD)源中，形成電子PRO(electronic PRO，ePRO)。
目前，美國(guó)的PCORI已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)的用戶指南，可在提高臨床護(hù)理質(zhì)量和效率的同時(shí)，支持產(chǎn)生用于評(píng)價(jià)特定醫(yī)療干預(yù)措施臨床價(jià)值的RWE。此外，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)與成果研究學(xué)會(huì)(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR)也在研究開發(fā)在前瞻性RWS中收集PRO數(shù)據(jù)的指南。在經(jīng)濟(jì)性價(jià)值方面，世界各國(guó)所關(guān)注的PRO應(yīng)用是為CUA提供健康效用值參數(shù)。
目前，加拿大、英國(guó)、澳大利亞、日本等國(guó)均規(guī)定或推薦使用CUA來(lái)提供經(jīng)濟(jì)性證據(jù)，以最大程度上評(píng)選和使用“高性價(jià)比”醫(yī)藥產(chǎn)品或服務(wù)。但不同國(guó)家所使用的PROM卻存在顯著性差異，如——
加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局推薦采用EQ-5D-3/5L、健康效用指數(shù)(Health Utilities Index，HUI)和六維健康調(diào)查短表(Short Form-six Dimensions，SF-6D)測(cè)量效用值;
澳大利亞衛(wèi)生和老年護(hù)理部推薦采用EQ-5D-3/5L、SF-6D、HUI、生活質(zhì)量評(píng)估量表(Assessment of Quality of Life，AQoL)和兒童九維健康效用量表(Child Health Utility-9D，CHU-9D);
而日本厚生勞動(dòng)省則僅推薦采用EQ-5D-5L量表。
06醫(yī)療服務(wù)效果評(píng)估
醫(yī)療服務(wù)效果評(píng)估對(duì)是現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量和效率進(jìn)行評(píng)價(jià)的核心方法，圍繞患者、醫(yī)護(hù)人員和醫(yī)療機(jī)構(gòu)等主體設(shè)定相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，可有效保障患者就醫(yī)的合法權(quán)益，激勵(lì)醫(yī)護(hù)人員工作的積極性，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高質(zhì)量發(fā)展。
其中，圍繞患者的評(píng)價(jià)是PRE的主要應(yīng)用，可產(chǎn)生醫(yī)療服務(wù)評(píng)價(jià)證據(jù)，用于收集患者對(duì)現(xiàn)有醫(yī)療服務(wù)的滿意度、意見和看法等信息——
一方面，滿意度可提供對(duì)當(dāng)前醫(yī)療服務(wù)的評(píng)價(jià)結(jié)果(例如1個(gè)分?jǐn)?shù))，主要包括：
一是對(duì)醫(yī)療服務(wù)可及性、醫(yī)患溝通情況以及醫(yī)療環(huán)境設(shè)施的滿意度;
二是對(duì)治療方案的滿意度，包括藥物治療、飲食及生活方式建議等要素;
三是對(duì)所接受醫(yī)療干預(yù)措施(如疾病治療方案)的評(píng)價(jià)。
另一方面，看法是有關(guān)醫(yī)療服務(wù)改進(jìn)的意見建議，可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)優(yōu)化服務(wù)質(zhì)量和效率提供思路。相較于傳統(tǒng)的簡(jiǎn)單評(píng)級(jí)，PRE通常被認(rèn)為更加具體、更有操作性、更易理解，也更加合理、客觀和科學(xué)。
國(guó)際上，許多國(guó)家也在積極探索基于PRE開展醫(yī)療服務(wù)效果評(píng)估。例如美國(guó)使用醫(yī)療保健提供者和系統(tǒng)的消費(fèi)者評(píng)估問卷(Consumer Assessment of Health?care Providers and Systems，CAHPS)作為收集美國(guó)患者護(hù)理體驗(yàn)信息的標(biāo)準(zhǔn)，該問卷也是美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(Centers for Medicare&Medicaid Services，CMS)改善美國(guó)醫(yī)療保健工作的重要工具，部分CAHPS調(diào)查結(jié)果將支持按績(jī)效付費(fèi)的計(jì)劃，以促使CMS不僅為提供的服務(wù)數(shù)量付費(fèi)，還會(huì)為服務(wù)的高質(zhì)量付費(fèi)。
在英國(guó)，臨床療效、安全性和患者體驗(yàn)是NHS患者管理框架的三大支柱，而PRE在評(píng)價(jià)護(hù)理質(zhì)量方面受到重視，被認(rèn)為是可靠的護(hù)理質(zhì)量評(píng)價(jià)參數(shù)。在實(shí)踐中，NHS主要采用朋友和家人測(cè)試(Friends and Family Test，F(xiàn)FT)、北歐患者體驗(yàn)問卷北歐患者體驗(yàn)問卷(Nordic Patient Experience Questionnaire，NPEQ)等工具開展PRE評(píng)價(jià)，其中的FFT被廣泛用于評(píng)價(jià)NHS服務(wù)質(zhì)量。
二、討論
01PRO在醫(yī)藥全生命周期中的應(yīng)用與轉(zhuǎn)化
目前，世界多數(shù)國(guó)家已不同程度地將PRO用于本國(guó)醫(yī)藥行業(yè)，借助PRO的自身優(yōu)勢(shì)來(lái)豐富相關(guān)評(píng)審指標(biāo)，以促進(jìn)對(duì)衛(wèi)生技術(shù)價(jià)值的科學(xué)評(píng)價(jià)。
而PRO應(yīng)用的基本邏輯可總結(jié)為：通過(guò)微觀層級(jí)的PRO理論、方法研究，結(jié)合所獲取的高質(zhì)量PRO數(shù)據(jù)，對(duì)其進(jìn)行分析以形成高推薦強(qiáng)度的衛(wèi)生技術(shù)價(jià)值證據(jù)，進(jìn)而滿足中觀以及宏觀層級(jí)下各類應(yīng)用場(chǎng)景的需要。在本研究構(gòu)建的PRO應(yīng)用框架中——
中觀的應(yīng)用場(chǎng)景主要包括疾病預(yù)防和篩查、衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)以及臨床診療實(shí)踐等;
宏觀的應(yīng)用場(chǎng)景主要包括衛(wèi)生技術(shù)上市審批、國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)績(jī)效考核等。
此外，通過(guò)本研究對(duì)6類典型PRO應(yīng)用場(chǎng)景的分析可知，PRO可廣泛作用于衛(wèi)生技術(shù)的全生命周期，大致可分為以下4個(gè)階段：
疾病預(yù)防與篩查階段，PRO可有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)物理篩查工具的不足，提高篩查效率，降低篩查成本，促進(jìn)疾病的早診斷和早治療;
在衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)階段，PRO有利于幫助提供患者關(guān)于疾病診療的意見、看法、需求和偏好信息，指導(dǎo)衛(wèi)生技術(shù)研發(fā)更好滿足臨床實(shí)際需求的同時(shí)，降低倫理挑戰(zhàn)風(fēng)險(xiǎn);
在衛(wèi)生技術(shù)上市審批階段，PRO可提供在臨床試驗(yàn)中的癥狀緩解、功能改善以及HRQoL提升等關(guān)鍵結(jié)果，為特定醫(yī)療干預(yù)措施的安全性和有效性評(píng)價(jià)提供指標(biāo)參考，為上市注冊(cè)審批提供決策依據(jù);
在衛(wèi)生技術(shù)上市后應(yīng)用階段，PRO可幫助臨床拓展健康測(cè)量渠道，提高患者對(duì)疾病治療的參與度，提升醫(yī)保基金的配置的合理性，為持續(xù)優(yōu)化提升醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量和效率提供源源不斷的動(dòng)力。
02PRO在實(shí)際應(yīng)用中面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)
PRO研究是對(duì)患者主觀認(rèn)知、看法和意愿的測(cè)量與評(píng)價(jià)，相關(guān)結(jié)果可廣泛支持各層級(jí)的醫(yī)藥決策，從而作用于衛(wèi)生技術(shù)的全生命周期。
相較于傳統(tǒng)的客觀結(jié)局研究，PRO研究的對(duì)象具有不可觀察、抽象等特征，導(dǎo)致其研究難度更高，面臨更多不確定性與挑戰(zhàn)，具體包括以下方面：
一是PROM自身的不確定性，不同PROM從開發(fā)到應(yīng)用，影響其測(cè)量結(jié)果可靠性、穩(wěn)定性和敏感性的因素較多，導(dǎo)致通過(guò)PRO收集的數(shù)據(jù)可能存在一致性和可靠性等方面的質(zhì)量問題;
二是PROM測(cè)量結(jié)果的異質(zhì)性難以充分評(píng)價(jià)，不同測(cè)量結(jié)果中的偶然誤差和系統(tǒng)誤差難以有效識(shí)別、區(qū)分和消除，這進(jìn)一步加大了PRO數(shù)據(jù)質(zhì)量的不確定性;
三是與傳統(tǒng)物理測(cè)量工具(如血糖儀、血壓計(jì)等)相比，PROM測(cè)量結(jié)果所對(duì)應(yīng)的臨床實(shí)際含義更難被醫(yī)護(hù)人員充分理解和接受;
四是PRO的應(yīng)用場(chǎng)景缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，癥狀負(fù)擔(dān)、功能狀態(tài)等近端概念和HRQoL、PRE等遠(yuǎn)端概念的PROM使用缺乏共識(shí)，易導(dǎo)致PRO的誤用和濫用;
五是PROM對(duì)人群的文化背景、宗教背景及其他基礎(chǔ)特征高度敏感，進(jìn)一步增加了PROM的開發(fā)和應(yīng)用難度;
六是PRO數(shù)據(jù)的收集可能會(huì)增加患者和醫(yī)護(hù)人員的診療負(fù)擔(dān)，將PRO整合到現(xiàn)有臨床實(shí)踐中所需的軟硬件設(shè)施和人力資源要求較高;
七是PROM的開發(fā)和應(yīng)用研究從嚴(yán)格意義上講是無(wú)止境的，因此需促進(jìn)PRO“產(chǎn)學(xué)研用”的深度融合，逐步實(shí)現(xiàn)我國(guó)PRO研究生態(tài)系統(tǒng)的搭建，并推動(dòng)各生態(tài)要素的有序循環(huán)和流轉(zhuǎn)。
03PRO在未來(lái)發(fā)展中的要求和方向
盡管PRO的發(fā)展面臨多方挑戰(zhàn)，但其自身所具有的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)決定了PRO在未來(lái)將會(huì)擁有更廣闊的發(fā)展空間，尤其是在數(shù)字技術(shù)、AI技術(shù)等創(chuàng)新技術(shù)的加持下，可能會(huì)進(jìn)一步加快PRO的發(fā)展步伐。
本研究深度分析PRO相關(guān)概念、理論，深刻總結(jié)國(guó)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，提出了以下幾方面的發(fā)展要求和方向：
持續(xù)加強(qiáng)PRO的相關(guān)基礎(chǔ)研究，構(gòu)建針對(duì)不同疾病和人群的理論框架，為PROM的研發(fā)打下扎實(shí)的理論基礎(chǔ);
PROM的本質(zhì)是一種醫(yī)學(xué)工具，其價(jià)值來(lái)源于工具測(cè)量結(jié)果的可靠性、穩(wěn)定性和敏感性，未來(lái)PRO研究的重心一定是高質(zhì)量PROM的研發(fā)和持續(xù)優(yōu)化;
醫(yī)學(xué)工具的深層次內(nèi)涵是行業(yè)領(lǐng)域的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，是支撐所有上層研究的基石，即沒有測(cè)量就沒有評(píng)價(jià)，而任何標(biāo)準(zhǔn)的核心都是質(zhì)量而非數(shù)量，因此，建議積極倡導(dǎo)各行業(yè)主體共建共治共享，共同構(gòu)建統(tǒng)一的行業(yè)高質(zhì)量PRO研究生態(tài)系統(tǒng);
明確各類PRO的應(yīng)用場(chǎng)景，制定配套的應(yīng)用制度規(guī)范，提高臨床對(duì)PRO的認(rèn)可度，使PROM的研發(fā)和應(yīng)用獲得充分的臨床支持;
推動(dòng)基于數(shù)字信息技術(shù)的ePRO發(fā)展，嘗試將PRO與RWS進(jìn)行融合，提高PRO數(shù)據(jù)收集效率，降低醫(yī)護(hù)和患者工作負(fù)擔(dān)，同時(shí)，通過(guò)PRO的規(guī)范數(shù)據(jù)收集模式，使用PROM助力提升RWD質(zhì)量;
基于主觀的PRO和客觀的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可探索訓(xùn)練醫(yī)療AI大模型，推動(dòng)建立動(dòng)態(tài)的患者健康監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，幫助醫(yī)護(hù)人員制定個(gè)性化的診療、護(hù)理方案，并提供疾病篩查和患病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警等更多服務(wù)。
三、小結(jié)
PRO目前在國(guó)際上的應(yīng)用已十分廣泛，在醫(yī)藥行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域均有所涉及。不同類型的PROM通過(guò)收集患者自主匯報(bào)的數(shù)據(jù)信息，經(jīng)過(guò)分析和研究形成涵蓋衛(wèi)生技術(shù)全生命周的評(píng)價(jià)證據(jù)，從而支持各層級(jí)的決策場(chǎng)景。
本研究以PRO的應(yīng)用場(chǎng)景為切入點(diǎn)，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，初步構(gòu)建了PRO的應(yīng)用框架，提出了6類典型的PRO應(yīng)用場(chǎng)景。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步總結(jié)了PRO在醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)全生命周期中的應(yīng)用與轉(zhuǎn)化，分析了PRO在實(shí)際應(yīng)用中可能面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，提出了PRO在未來(lái)進(jìn)一步發(fā)展的要求和方向，希望可以為全面、客觀和真實(shí)地反映PRO在國(guó)際上的應(yīng)用現(xiàn)狀，為我國(guó)PRO的發(fā)展提供國(guó)際經(jīng)驗(yàn)借鑒和參考。
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